细菌对抗生素的抵抗力表现为其对这些药物的反应性下降或完全失效，这种现象被称为耐药性。耐药细菌的扩散对公共健康构成了严重威胁。除了传统意义上的耐药基因传播途径，细菌生物膜的产生也是促进耐药性发展和演变的关键因素之一。为了适应环境并确保生存，游离态的细菌通常会改变其生长策略，选择形成生物膜。这一过程具体表现为：细菌最初暂时性地附着在物体表面，像棉花球一样不断地贴合与脱离；随后，在更为精细的层面上，它们利用黏附素与表面建立起稳定的分子连接；然后，细菌开始分泌多种胞外聚合物，如多糖、细胞外DNA和蛋白质等，构建起生物膜的复杂三维结构；当细菌密度达到一定程度时，它们会释放群体感应信号分子，使得生物膜内的细菌群体能够协同作用，统一调控生物膜的生成以及毒力因子的分泌。

       生物膜的耐药性受多种因素影响。胞外聚合物特异的结构成为物理屏障，阻碍抗生素和免疫细胞的渗透。例如，胞外DNA之间勾连成网，让免疫细胞难以接近细菌；其带有的负电荷不仅螯合阳离子如Cu2+，还可以抵御带有正电荷的抗菌肽。同时，生物膜改变了细菌的生理状态。与浮游细菌相比，这些细菌通常表现出较慢的生长速度和非典型的代谢状态。因为许多抗生素作用于细菌分裂周期有关的靶点，杀伤分裂旺盛的细菌，这种相对惰性的生长模式反而让细菌产生了抗性。此外，生物膜为水平基因转移创造了有利的平台。尤其在多种致病菌共同感染的情况下，抗生素抗性和毒力编码基因得到了极大丰富，生物膜让不同菌种互通有无、团体作战，携手危害人体健康。

       临床上，生物膜导致的慢性感染是不良预后的重要原因，我们不禁好奇致病菌与宿主间相互作用的机制。首先，生物膜帮助细菌逃避免疫清除。它可以抑制促炎因子的产生和免疫细胞的激活。例如，铜绿假单胞菌形成生物膜时，Ⅲ型蛋白分泌系统（T3SS）功能上调，导致中性粒细胞活性下降，产生活性氧并诱导宿主细胞凋亡。其次，生物膜还可以通过群体感应信号分子激活一些毒素基因，增加毒素的合成量，或者延缓了毒素的分解代谢，从另一方面增强了毒素的效能。

       虽然细菌的生物膜有着强大的耐药性，但做好生物膜形成前的预防和形成后的有效治疗，这个细菌的“太空堡垒”也并不是无坚不摧的。保持创面或器械的清洁是预防生物膜的主要方法。在伤口和长期放置异物（如留置针）处，一方面积极使用无菌器械去除污物、杂质，尤其是坏死的组织，减少可能的感染；另一方面及时清理、消毒周边部位，避免增添可能的污染源。同时，对伤口的观察也十分重要，若发现长时间愈合停滞，甚至出现局部红肿热痛的症状，就可以怀疑有生物膜的形成。此外，使用合适的敷料也可以有效抑制生物膜。目前，含银敷料是应用最广泛的广谱抑菌敷料。

       但是，生物膜的发展较难通过肉眼察觉，抗菌药物对生物膜的治疗同样不可或缺。群体感应抑制剂可以干扰细菌之间的通讯机制和胞外聚合物的合成，使得细菌之间无法连接起来。反义RNA药物通过与mRNA配对，抑制翻译或促进产物降解，可以沉默编码生物膜形成有关的转录物。它具有高度的特异性，可以减少宿主细胞毒性和脱靶可能性。单克隆抗体是一种具有长血清半衰期的抗菌药物，并具有与抗生素相似的抗炎、抗菌功能，能够在阻断急性感染的同时，延缓抗菌药物耐药性的产生。此外，不少噬菌体疗法已经进入了临床试验，工程噬菌体和CRISPR-Cas载体噬菌体可以直接将遗传物质注入细菌细胞内，经重组后破坏生物膜产生基因或者增添生物膜破坏酶基因，削弱、降解生物膜，提高抗生素的渗透度和有效性。（1.南方科技大学医学院教授；2.南方科技大学临床医学专业学生）