科学家一直在探索如何恢复失效的抑癌基因功能，使其重新发挥生物学作用，进而从机制层面改写癌症治疗逻辑。

近日出版的《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表一项Ⅰ期临床研究，为这一设想提供了重要概念验证：口服小分子药物rezatapopt可重新激活突变型p53蛋白的抑癌功能，并在多种晚期实体瘤患者中诱导肿瘤缓解，总缓解率达到20　。

p53蛋白重激活

晚期癌症治疗见曙光

p53蛋白被誉为“基因组守护者”，是人体最关键的抑癌屏障之一。它是一种转录因子，可调控数百个基因表达，从而抑制异常细胞增殖、促进DNA修复、诱导细胞凋亡，并维持基因组稳定。因此，p53在防止细胞癌变中发挥核心作用。

然而，编码p53的抑癌基因TP53也是人类癌症中最常发生突变的基因之一，超过一半的实体瘤存在TP53基因改变。一旦p53失去功能，细胞便失去关键的生长控制机制，癌症得以发生和进展。数十年来，科学家一直试图开发能够恢复p53功能的药物，但由于其突变形式复杂，这一目标长期难以实现。

在众多TP53突变中，Y220C突变具有独特意义。这一突变导致p53变得不稳定并丧失抑癌功能，但会在p53结构中形成一个独特的结合口袋，为小分子药物结合提供了可能。

基于这一结构特征，研究人员开发了rezatapopt（PC14586），这是一种首创的小分子p53重激活剂。该药物能够精准嵌入突变p53的结合口袋，通过非共价相互作用稳定其构象，使其恢复类似野生型p53的结构和转录活性，从而重新启动抑癌功能。

Ⅰ期临床疗效

为后续研究提供有力依据

为验证这一概念，研究人员开展了Ⅰ期、单组研究PYNNACLE。该研究纳入77例晚期或转移性实体瘤患者。这些患者均携带TP53 Y220C突变，并且大多已经接受过多线治疗，后续治疗选择非常有限。

rezatapopt在研究中表现出令人鼓舞的抗肿瘤活性。在可评估疗效的患者中，总体缓解率（完全缓解和部分缓解）达到20　。多种肿瘤类型出现肿瘤缩小，包括卵巢癌、乳腺癌、子宫内膜癌、前列腺癌和小细胞肺癌等。其中携带KRAS野生型肿瘤且接受有效剂量rezatapopt的患者缓解率达到30　。患者的中位缓解持续时间为7个月，中位总生存期为11.4个月，这对于既往治疗失败的晚期患者而言具有重要意义。

研究还提供了支持药物机制的分子证据。在多数患者中，治疗后循环肿瘤DNA中TP53 Y220C突变的等位基因频率下降，这提示药物具有靶向活性，并恢复了p53生物学功能。这不仅体现了临床疗效，更验证了作用机制。

在安全性方面，76例患者（99　）发生了至少1起不良事件，其中29例患者（38　）的不良事件为1级或2级。最常见的不良事件包括恶心、呕吐、血肌酐水平升高、疲劳和贫血。严重不良事件相对少见（8例），并且仅有少数患者（2例）因治疗相关不良事件停药。此外，作为一种口服药物，rezatapopt使用方便，有望提高患者治疗依从性。

目前研究仍处于早期阶段，且TP53 Y220C突变仅占全部癌症的一小部分，因此仍需更大规模临床试验进一步验证其疗效和生存获益。但无论如何，该研究提供了关键的概念验证，证明通过药物重新激活抑癌蛋白是可行的。

p53重激活疗法的出现代表着一种全新可能：不是简单杀灭癌细胞，而是恢复细胞自身的抗癌能力。 （据科学网）