在各种恶性肿瘤里，胰腺癌一直以“难治”著称。胰腺藏在腹部深处，早期病变往往不痛不痒，即使出现一些上腹不适、消化不良、乏力或体重下降，也容易被当成普通的胃肠道毛病而被忽视。等到症状明显时，很多患者已是中晚期，往往失去了根治手术的机会，传统化疗的效果也比较有限，总体预后一直不够理想。正因如此，科学家们一直在努力寻找能够精准打击它的新办法。如果说传统化疗像是“无差别地清剿”、难免误伤正常细胞，那么科学家更希望找到一种能“精准点名”癌细胞的办法。近年来，一个重要的突破口，正是围绕一个名叫“KRAS”的基因展开的。

九成胰腺癌的“幕后推手”

研究发现，约九成的胰腺导管腺癌（最常见的胰腺癌类型）都携带一种KRAS基因突变。正常情况下，KRAS就像细胞里的一个“开关”，负责调控细胞是否生长、是否分裂；可一旦发生突变，这个开关就好像“卡在了打开的位置”，不停地给癌细胞发出“疯狂增殖”的错误指令，推动肿瘤不断发展。可以说，正是这个失灵的“开关”，在很大程度上决定了胰腺癌的凶险。因此，能不能设法把它重新关掉，长期以来就成了治疗胰腺癌绕不开的关键所在。

为何曾被认为“无药可用”

道理听起来简单，做起来却极其困难。科学家发现，KRAS这个蛋白表面又“光滑”、又缺少合适的“抓手”，普通药物很难牢牢地结合上去；它和体内天然的“搭档”结合得又特别紧，药物根本挤不进来；再加上正常细胞里也需要它照常工作，药物还必须能分清“好坏”，做到只打突变、不伤正常。种种难题叠加在一起，让KRAS在几十年里一直被贴着“不可成药”的标签。早期科学家尝试从它的“下游”或“定位环节”间接下手，肿瘤却常常另辟蹊径、绕道而行，效果都不太理想。

科技进步带来的转机

真正的转折出现在十多年前。借助冷冻电镜等新技术，研究者在某一种KRAS突变（G12C）上，发现了一个平时“藏”起来、偶尔才短暂露头的小口袋。第一代新型药物正是抓住这个瞬间，像“钥匙插进锁孔”一样与突变位点牢牢结合，把开关锁死在“关闭”状态。它先在肺癌中显示出明确效果，随后也为部分胰腺癌患者带来了获益，让KRAS从“无药可用”迈入了“初步可治”。不过第一代药物有个短板：它只能锁住处于“关闭”状态的开关，一部分仍在“工作”的KRAS会趁机逃脱，容易较早出现耐药。于是新一代药物又更进一步，无论开关处于什么状态都能持续把它“封住”，还覆盖了胰腺癌中更常见的突变类型。在临床研究中，这类新药相比传统化疗，让部分晚期患者的生存时间得到了明显延长。这一突破也鼓舞着科学家去挑战更多曾被认为“攻不下”的靶点。

新药的副作用与未来展望

和传统化疗相比，这类靶向药的不良反应有所不同，最常见的是皮疹、甲沟炎等皮肤问题，以及腹泻、恶心等胃肠道反应，大多程度较轻、能够控制；难得的是，它对骨髓的抑制相对较小，感染和出血的风险也随之下降，更适合长期口服用药。少数人可能出现肝功能一过性异常或肺部炎症等情况，需要在医生的定期监测下及时发现、及时处理，多数患者通过调整剂量或短暂停药就能继续治疗。对于符合条件的患者，在医生建议下参加规范的新药临床试验，有时也是获得新疗法的一条途径。

当然，耐药仍然是目前最大的难题，科学家正在研发新一代药物，并积极探索与免疫治疗等手段的联合方案，以求增效并延缓耐药。也正因为这些进展，明确肿瘤到底带有哪种基因突变，对制定治疗方案变得越来越重要，规范的基因检测因此显得尤为关键。对于这个长期以来预后最差的癌种之一来说，这样的进展意义格外重大。胰腺癌的治疗依然任重道远，但从“无药可用”到“精准可治”，我们已经实实在在地看到了希望。（河北医科大学第四医院肝胆外科）