12月20日，记者从四川大学华西医院获悉，医院消化内科、消化系统肿瘤与肝病研究室以及四川大学-牛津大学华西消化道肿瘤联合研究中心，麻醉学研究所研究团队在国际顶级学术期刊《Cell》杂志在线发表研究论文。该研究首次发现食管鳞状细胞癌治疗的新相分离干预靶点TFAP2β，并开发出全球首个以相分离为作用机制的小分子化合物A6。

       据了解，食管鳞癌至今尚无可临床应用的特异性靶向治疗药物，临床治疗主要依赖于内镜剥离、外科手术、放疗化疗及广谱免疫治疗，疗效有限且有副作用。该研究实现了从原创靶点发现到靶向小分子药物开发的关键跨越，实现了“0到1”的巨大突破，填补了食管鳞癌特异性靶向治疗的长期空白，突破了食管鳞癌全球无特异靶向药的临床瓶颈，为开发具有我国自主知识产权的食管鳞癌靶向创新药物奠定了坚实基础。

       本研究中，华西医院消化内科临床团队基于特殊内镜下可精准识别早期食管癌病变区域内不同发展阶段亚群的优势，为研究肿瘤的演进过程提供了微观的观测窗口。团队与基础研究人员通力合作，针对性探索食管鳞癌演进过程中的早期分子渐变事件。临床团队提出实际需解决的问题、精准取样，基础研究团队紧密围绕临床问题，设计基础研究方案，通过优化独有的针对微量、复杂、冷冻临床样本的表观遗传建库流程，系统解析了食管鳞癌细胞早期发生的转录调控网络，并鉴定出在食管鳞癌中表达下调的核心转录因子-TFAP2β。

       该研究发现，转录因子TFAP2β在食管鳞癌细胞中通过其液-液相分离行为发挥抑癌作用，其相分离能力受损是推动食管鳞癌发生发展的关键分子事件。依托独有的靶向相分离小分子的筛选与验证体系，研究团队获得特异性促进TFAP2β相分离行为与抑制肿瘤生长的小分子化合物A6，其没有明显系统与器官毒性。

       医院相关专家介绍，A6是食管鳞癌领域首个、也是全球少有的以“相分离”为核心作用机制的靶向小分子原型。与传统靶向药物不同，A6通过“功能恢复/增强”的方式靶向抑癌蛋白，具有特异性强、选择性高、系统毒性低等潜在优势，显示出良好的成药潜力和临床转化前景。